Avant que les chirurgiens, particulièrement militaires du premier Empire tel le baron Dominique Larrey aient définitivement pris le pas sur les barbiers, Celsius et Fahrenheit laissent au XVIIIème siècle leurs échelles métriques de mesure de la température de l’eau, et du corps, et Laennec le stéthoscope. Forte de ces moyens de surveillance, devenus de routine, l’anesthésie par inhalation se développe un siècle plus tard, en parallèle de l’ère pasteurienne, au milieu de laquelle la découverte du staphylocoque en 1878, et du latex par un chirurgien écossais en 1888 dans un Congo alors honteusement colonisé par Léopold II, un demi siècle avant la découverte fortuite de la pénicilline par Sir Alexander Fleming (Nobel 1945 - médecine).
Dans un tel contexte, la progression de l’audace chirurgicale aidée par l’anesthésie est rapidement confrontée à des désordres périopératoires objectivables de la température - de la thermorégulation -, de causes multiples, et très largement décrits. A côté des hyperthermies d’origine septique ou toxique existent des hyperthermies postopératoires dont la survenue inopinée fait l’objet de nombreuses communications au registre du coup de chaleur, heatstroke des américains, puis de l’hyperthermie maligne, en raison de l’évolution fréquemment fatale du syndrome.
Ces dysrégulations thermiques sont initialement rapportées aux conditions climatiques et aux pratiques de soins qui consistent en l’enveloppement des opérés. La cause est largement vraisemblable dans les observations de Gibson (1900), puis de Moschcowitz (1916), en raison des vagues de chaleur estivales constatées à New York vers la fin du XIXème siècle - puis récurrentes. L’hyperthermie est aussi occasionnellement attribuée à l’anesthésie, à l’éther vs. le chloroforme, à la préparation préopératoire et à la réanimation postopératoire insuffisante. Le syndrome "pâleur-hyperthermie" du nourrisson décrit en France par le chirurgien Ombrédanne (1929) est un exemple. En fait, l’expertise de ces situations et des causes est inextricable. Il y a des sepsis et des problèmes généraux non résolus de la sécurité des traitements médicaux. L’éther et le chloroforme ont un fort potentiel stimulant neurovégétatif et entraînent aussi des convulsions avec hyperthermie décrites dans l’édition initiale du traité d’anesthésie par inhalation de Guedel (1937) et par d’autres. Jusqu’en 1960, personne n’évoquera le caractère familial potentiel de certaines hyperthermies et il faudra attendre la preuve rétrospective de Harrison (Anaesthesia 1992) pour retrouver une vignette historique de l’hyperthermie pharmacogénétique de l’anesthésie (HM) en 1915.
Le virage critique a lieu dans les années 1950, mais, n’est pas issu d’une meilleure compréhension clinique des hyperthermies. Du Cailar (1951) décrit un très troublant syndrome hypermétabolique pendant l’anesthésie générale à la Société française d’anesthésie - qui est une Société de chirurgiens ! -, et Arnulf (1956) communique à l’Académie de chirurgie sur les grandes hyperthermies post-opératoires malignes chez l’adulte. Ces dernières ne sont pas rares et grèvent sensiblement la mortalité chirurgicale. Dans la communication et la discussion académique, il est rappelé le tracé magistral des fièvres post opératoire par Gosset (1941), le syndrome diencéphalique post-opératoire en chirurgie générale selon Mallet-Guy (1951), les lendemains alarmants avec hyperthermie d’ablation de rate volumineuse selon Patel (1953), l’efficacité variable de la déconnexion neurovégétative selon Laborit. Question générique, ce serait un choc hyperthermique secondaire, bien qu’il vaille mieux conserver celui des grandes hyperthermies malignes post-opératoires, terme déjà employé par Patel. Question physiopathologie, ce ne sont pas des réactions d’hypersensibilité à l’infection décrites dans la thèse de Lortat-Jacob (1939). Pour Fèvre, chirurgien pédiatrique, le syndrome pâleur-hyperthermie des nourrissons est devenu exceptionnel depuis que l’anesthésie locale est utilisée en complément de l’anesthésie générale, particulièrement pour la chirurgie craniofaciale. Plus tard encore, Wertheimer organise un colloque sur les hyperthermies, rapporté dans le Lyon Médical (1959). Pour Chatonnet, physiologiste au colloque, on ne meurt pas de fièvre, on meurt d’hyperthermie. Il suffisait d’y penser ! Cependant, le problème, complexe, est réel.
Les événements décisifs ont lieu ailleurs. Expliquer l’HM ? Une poignée de décennies d’investigations et de recherches sera nécessaire.
En 1949, Rogers purifie la ryanodine, excellent insecticide biodégradable en milieu acide, extrait végétal des racines et du bois d’une plante des Petites Antilles. Procita étudie qualitativement l’action du poison sur le muscle squelettique (1954), caractérisant parfaitement l’effet contracturant très original dépendant de l’activité musculaire. La ryanodine est aussi active sur le coeur.
En 1902, Veratti avait découvert le réticulum sarcoplasmique (RS) musculaire. La découverte avait été oubliée jusqu’aux travaux de Bennett et Porter (1953) et la reconstruction du RS à partir de micrographies électroniques par Porter et Palade (1957). A ce moment, on ne peut occulter les travaux essentiels d’Huxley, sur le muscle-moteur, et l’investigation des récepteurs cholinergiques de la Torpille électrique vs. la curarisation. Daniel Bovet (Nobel 1957 - physiologie) introduit la succinylcholine en thérapeutique dans cette période. Natori savait aussi préparer les fibres pelées dépourvues de leur membrane cytoplasmique (1954), et objet essentiel de l’étude isolée, dépourvue d’influence neuronale et membranaire, du RS. Problème bien compréhensible de priorité de recherche, la notoriété aidant. La priorité du récepteur cholinergique sur les mécanismes du couplage excitation contration vont perdurer quelques décennies bien que la méthode d’isolement des ligands spécifiques toxiques tritiés (H3ryanodine et H3a -bungarotoxine) desserve les deux causes, et soit rapidement disponibles vers la fin des années 1960. Mais, il est plus compliqué d’étudier l’intérieur de la cellule que sa membrane.
En 1956, Shy & Magee décrivent la Central core Myopathy’. En 1950, Laborit utilise la chlorpromazine pour potentialiser l’anesthésie barbiturique, à la recherche de l’hibernation des personnes. Puis, Delay et Deniker utilisent les neuroleptiques en psychiatrie (1952), et décrivent un syndrome malin avec hyperthermie’ associé au traitement.
Dans les années 1950, Kalow contribue largement à élucider le mécanisme pharmacogénétique des paralysies prolongées à la succinylcholine, occasionnellement mortelles. La pharmacogénétique est en plein essor, en témoigne la revue générale très achevée qu’il publie dans Anesthesiology en 1964 (Parmacogenetics and anesthesia’). Le code génétique est nobelisé en 1962 & 1965.
Les années 1950 sont aussi celles d’un regard scientifique croissant sur la mortalité associée à l’anesthésie : de l’ordre de un pour mille, plus fréquente chez les enfants. L’HM est confondue dans l’ampleur du problème.
En 1957, l’introduction de l’halothane s’accompagne rapidement de la perception d’une amélioration considérable de la sécurité de l’anesthésie - le risque d’incendie disparaît et les effets secondaires sont acceptables. L’anesthésie est de plus en plus souvent prise en charge par des spécialistes anesthésistes, alors qu’elle a été décrite largement en France à l’Académie de chirurgie, hyperthermie comprise.
La lettre au Lancet sur l’hyperthermie familiale de l’anesthésie adressée par Denborough et Lovell, de Melbourne, en 1960, reste sans réponse, les auteurs récidivant dans un cas clinique au Br J Anaest 1962. Kalow prend en compte la découverte dans sa revue de Mai-Juin 1964, alors que Saidman, futur éditeur en chef d’Anesthésiology, se fourvoie dans des explications climatiques à propos d’une observation exemplaire d’HM dans le JAMA, en décembre ... Kalow, pharmacologue à Toronto, a connaissance d’autres observations présumée d’HM dans le Wisconsin, très proche de l’Ontario. Avec Gordon, du département d’anesthésie de Toronto, l’idée d’une enquéte émerge. Treize observations, surtout issues du Québec (Montréal), seront publiées en 1966 dans le Canadian alors que la revue publie dans le numéro précédent une étude de Gebbie sur la mortalité de l’anesthésie dans l’hôpital général d’Hamilton, Ontarion, oàƒ¹ l’HM n’a pas été rencontrée.
En 1966, il y a aussi la découverte de l’HM pharmacogénétique des cochons (Hall), et celle du dantrolène l’année suivante (Snyder).
Les velléités pharmacogénétiques de Kalow n’ont pas plu, dynamitant les Nobel et l’industrie pharmaceutique. D’abord, le curare de l’anesthésie a été sérieusement attaqué dans l’étude de mortalité de Beecher et Todd, il y a dix ans ; puis, il y a maintenant des raisons objectives de croire que la succinylcholine est dangereuse (paralysies mortelles) ; enfin, l’halothane, qui est excellent, a déjà la National Halothane Study (1966) pour raison d’hépatite ; et, maintenant, l’hyperthermie familiale ... De fait, le concept pharmacogénétique va étre frappé durablement d’oubli. Il renaîtra officiellement dans la revue Pharmacogenetics en 1991, avec l’audace de féter l’anniversaire des 65 ans quelques années plus tard, Kalow étant d’ailleurs l’éditeur en chef ...
Que se passe-t-il en France ? Au milieu des années 1960, Vourc’h succède au doyen Baumann à l’Institut d’Anesthésiologie. Il a travaillé au Mass. General de Boston avec Harry Beecher en 1953, et la mortalité associée à l’anesthésie est un problème en France. Il communique sur le sujet à l’Académie de médecine en mai 68. Cette méme année, Huault dirige une thèse sur les accidents pédiatriques associés à l’anesthésie que le service de réanimation de Thieffry, à Saint Vincent de Paul, a accueilli les dernières années. Dans un cas comme dans l’autre, l’HM n’est pas mentionnée.
En 1969, il y a des accidents très évocateurs d’HM en Touraine (Winckler) et en Alsace (Gauthier-Lafaye & Krivosic-Horber). Le sujet est mis à l’ordre du jour d’une réunion de la Société d’anesthésie en janvier 1970, et en été au XXème congrès national à Strasbourg. Dans les publications qui succèdent, Winckler reprend très exhaustivement le travail canadien publié en 1966, comme le fait Montat dans sa thèse nancéenne, et des norvégiens, des italiens, des allemands, des japonais dans leurs revues respectives.
Pour la France à ce moment, le problème paraît " exotique ", outre Atlantique. Oubli funeste important de l’émigration européenne vers l’Océanie et l’Amérique du nord ? Denborough avait indiqué que sa famille était originaire du Pays de Galles.
Le premier symposium international sur l’HM a lieu à Toronto les 14-15 mai 1971. C’est le début de la lutte organisée de ce qui est clairement identifié comme un fléau de l’anesthésie moderne. On attendait 30 personnes ; il y en aura 200, dont pour la France entre autres (?) Desmonts. Le compte rendu paraît en 1973. Desmonts, du Cailar, Renée Krivosic-Horber, Marie Claire Laxenaire, Winckler ont déjà publié avec leurs équipes dans les presses spécialisées, locale et nationale (Presse Médicale, EMC, les deux revues d’anesthésie, etc ...). En 1973, le premier numéro paraît, dédié à l’HM, des Informations Anesthésiologiques’ d’Avlon-ICI (distributeur de l’halothane en France) : au traitement symptomatique de l’HM : on a proposé l’halothane pour accélérer la perte de chaleur, grâce à la vasodilatation active qu’il provoque’. A ce moment, on croit encore beaucoup que la succinylcholine du Nobel Bovet est le problème.
Plus que Beverley Britt de Toronto, dont la contribution à l’HM sera rapidement au premier plan à partir de 1970, c’est Werner Kalow qui, avec la pharmacogénétique qu’il explore depuis bientôt 20 ans, est le plus près de la vérité et sans doute le plus méritant à laisser son nom à l’entité clinique, si cette idée débattue plus tard de nommer l’HM’ avait été retenue. Néanmoins, il faudra encore une bonne dizaine d’année pour comprendre un peu mieux le couplage electrocalcique musculaire et lier à l’HM les découvertes de divers horizons de la biologie, du porc, des pesticides, des médicaments de l’anesthésie et du dantrolène .... Et il faudra 30 ans (2000) pour un diagnostic opérationnel en biologie moléculaire. C’est dire si le mouvement immuable de la marée a opéré un néfaste et funeste effet amnésiant en retardant la diffusion et la mise en cohérence de toutes ces découvertes ....
Appendice : du " The Lancet " aux premiers symposia sur l’HM
L’histoire de l’HM commence aux urgences de l’hôpital de Melbourne le 14 avril 1960, comme l’a rappelé encore récemment son inventeur, Michael Denborough. Il ne manque que l’heure ! Ce jour là , un étudiant de 21 ans est renversé par un véhicule et a une fracture compliquée de la jambe droite. Il est terrifié à l’idée d’une anesthésie générale parce que dix de ses collatéraux sont décédés lors d’anesthésies à l’éther. La responsabilité de cet agent suspectée, il est décidé de procéder avec prudence avec la très moderne vapeur anesthésique qu’est alors l’halothane, disponible depuis 1956. En 10 minutes d’anesthésie, le patient fait la crise HM à laquelle il survit assez simplement grâce à la vigilance des anesthésistes alertés du problème.
En 1960, les principes de la génétique clinique de Johann Mendel sont connus depuis près d’un siècle. Mais, il y a le formidable effort de découverte de la génétique moléculaire telle que nous la connaissons actuellement. Pour la découverte de la double hélice d’ADN, Francis HC Crick et James D Watson recevront le prix Nobel en 1962. Puis, François Jacob, André Lwoff et Jaques Monod recevront le prix 1965 pour leur décryptage du code génétique. La génétique est en plein essor et, d’ailleurs, le concept " pharmacogénétique " est connu avec la résistance aux antibiotiques et aux pesticides. L’anesthésie est aussi confrontée à une autre particularité pharmacogénétique : les paralysies prolongées après l’administration de succinylcholine. Et, les pseudocholinesterases et la pharmacogénétique, Werner Kalow s’y est beaucoup intéressé.
Le mérite de Denborough est incontestablement de penser à la génétique et à la responsabilité de l’anesthésie par inhalation. Il l’écrit rapidement dans une lettre à The Lancet. Sa lettre, qui rapporte à la fois l’hérédité dominante de l’HM et la possibilité d’anomalies musculosquelettiques associées, reste sans écho. Mais, le message passe ...
A chaque fois à la suite de décès anesthésiques familiaux en série, Laurence J Saidman, futur éditeur en chef d’Anesthesiology, et Edmond I Eger, grand chantre de l’anesthésie par inhalation, aux Etats Unis, Beverly B Britt et Werner Kalow au Canada, le physiologiste Hyam Isaacs à Johannesburg et MB Barlow, en Afrique du sud, décrivent au début des années 1960 la récidive du drame, avec l’Australie, aux quatre coins du monde. Pour mémoire, la famille de Denborough est originaire du Pays de Galles. Les descriptions ne se limitent pas aux périodiques d’anesthésie et comprennent des rapports dans des revues générales (The Lancet, JAMA, British Medical Journal), sans doute dans la perspective d’un plus grand impact d’alerte, l’anesthésie pouvant étre administrée par des non spécialistes.
La première initiative de symposium a lieu en 1966 et est canadienne. Britt et Kalow, aidés de RA Gordon, professeur d’anesthésie à Toronto, organisent une réunion dans cette ville à l’occasion d’une enquéte nationale à la recherche de l’HM, qu’ils n’ont pas manqué de retrouver. C’est au cours de cette réunion qu’est authentifiée la rigidité de l’HM et arrété le générique de la maladie : hyperthermie, en raison de l’ascension thermique brutale, maligne, en raison de la mortalité diabolique (70 %). C’est aussi l’année du rendez vous avec le porc susceptible au stress, dont l’hyperthermie pharmacogénétique est décrite par GG Harrisson, de la ville du Cape, et LW Hall. Cette première réunion inaugure la collaboration multidisciplinaire et internationale qui n’aura dorénavant de cesse que l’éradication de la mortalité de ce fléau. A côté de l’anesthésie figurent rapidement des physiologistes, des pathologistes, des pharmacologues, des neurologues, des vétérinaires, des pédiatres, des biochimistes, .... De ce préliminaire, Britt, Gordon et Kalow décident d’organiser le premier symposium international sur l’HM à Toronto. Il se déroule les 14-15 mai 1971, la manifestation scellant définitivement la lutte et la recherche organisées.
Le premier symposium international de 1971 réunit 66 " expert contibutors " qui en rapporteront les minutes. Parmi eux, de nombreux apportent ou apporteront une contribution majeure à la Myologie en parallèle de leur carrière remarquable de spécialiste : ainsi, les pharmacologues CP Bianchi et L Endrenyi, l’anesthésiste en pédiatrie David J Stewart, les pédiatres VH Auerbach et AM DiGeorge, l’anesthésiste " investigateur de cochons " Thomas E Nelson, le biologiste David H McLennan. Il y a aussi un résident, JO King, qui laissera son nom au syndrome de King-Denborough. Une curiosité australienne ?
Peu d’experts sont européens, le Danemark étant le mieux représenté. Il y a trois britanniques et un polonais. Dans l’auditoire est présent Richard F Ellis, fondateur de l’European Malignant Hyperthermia Group (EMHG) dix ans plus tard. Il présente le test de contracture musculaire avec l’halothane dont il est l’inventeur. Mais, les conclusions sont jugées sévèrement en raison du nombre trop limité d’observations .... Dans l’auditoire est également présent Jean Marie Desmonts. De retour, il rédige une mise au point qui paraîtra en 1972. A ce moment, l’anesthésie française connaît le syndrome qui a fait l’objet de cas cliniques rapportés en 1971 par Claude Winckler, Renée Krivosic-Horber, et B Montat qui fait sa thèse à propos de deux observations nancéennes.
Le symposium de Toronto est remarquable par sa richesse clinique qui a peu à envier aux connaissances actuelles. L’hérédité dominante de l’HM y est prédite monogénique, ce qui est le cas aujourd’hui dans les familles oàƒ¹ l’HM est liée à une mutation du RyR. L’estimation de la prévalence de l’HM est imprécise, mais, nous n’en savons guère plus. Cependant, il y a deux absents de taille et une zone d’ombre. Les absents sont la ryanodine et le dantrolène, qui sont pourtant connus. La zone d’ombre est la constatation que des anesthésistes nient la réalité de l’HM qu’ils n’ont jamais rencontré en dépit d’une expérience professionnelle de centaine de milliers d’anesthésies. Triste stigmate d’un comportement médical obtu caractérisant l’orphelinat des maladies rares, dénoncé par JE Eckenhoff, doyen de la faculté de médecine de Chigaco, dans le discours de cloture du symposium.
Dans les Current Contents de 1975, l’HM est désignée comme un domaine en développement très actif de la recherche biomédicale. Le dynamisme donne lieu au deuxième symposium international, du premier au 3 avril 1977 à Denver, Colorado. Antonio J Aldrete, professeur d’anesthésie dans cette ville organise le symposium avec Britt. Le compte rendu, édité l’année suivante, fait état cette fois de plus de 100 " contributors ". A côté des acteurs de 1971 apparaissent DGF Harriman, pathologiste qui travaille avec Ellis à Leeds (GB), Henry Rosenberg, qui deviendra le directeur scientifique de la Malignant Hyperthermia Association of US (MHAUS), Hirosato Kikuchi, anesthésiste à l’université d’Hiroshima, qui organisera un symposium ultérieurement. Les auteurs européens sont rares, représentés par l’équipe de Leeds et quelques danois, hollandais, helvètes, allemands. Des israeliens du Chaim Sheba Medical Center sont également représentés : aujourd’hui, c’est encore cet établissement qui réalise l’investigation des familles dans ce pays.
L’auditoire nord américain est largement représenté. Pour les Etats Unis, qui accueillent le symposium, une raison de la fréquentation peut étre l’existence de plusieurs condamnations d’anesthésistes après des crises HM mortelles ou s’accompagnant de séquelles neurologiques. Entre 1965 et 1977, une dizaine de procès sont recensés. Les condamnations sont prononcées pour absence de recherche préalable des antécédents familiaux ou de surveillance de la température pendant l’anesthésie ; aussi, pour l’absence d’interruption de l’anesthésie et de la chirurgie en présence d’une crise débutante. La question est alors posée de savoir si suffisamment d’informations scientifiques sont disponibles. La réponse est affirmative : de 1966 à 1976, 477 citations dans plus de 30 périodiques, dont les plus prestigieux de l’anesthésie, de la chirurgie et de la médecine, sont issues de la recherche dans la base de données Medlars II. Invoquer l’ignorance n’est plus excusable.
Denborough et Aldrete avaient ouvert le symposium, Kalow le cloture sur une note sémantique. Dans la littérature, l’HM est tantôt " hyperthermia ", tantôt " hyperpyrexia ", vraisemblablement selon le côté de l’océan Atlantique .... Hyperthermie maligne l’emporte après un vote à main levée. On échappe au jargon " musculomyopathy " et à la " myopathie de Denborough ".